V Dead Space 3 se vydáte na výpravu napříč vesmírem za nalezením místa původu nekromorfů. Po nouzovém přistání na nehostinné planetě Tau Volantis zjistí hrdina příběhu Isaac Clarke, že právě zde se může ukrývat klíč k likvidaci hrozby nekromorfů. Během hledání odpovědí na nastalé otázky se bude muset vyrovnávat nejen s mrazivými podmínkami při teplotách hluboko pod bodem mrazu.
Nevyhnete se totiž vysoce vyvinutým protivníkům z nové generace nekromorfů, gigantickým bossům a dokonce nepříčetným a zfanatizovaným lidem. Isaac ale naštěstí není sám. Kdykoli během akce se může k hráči v rámci kooperativního režimu připojit další hráč na bázi systému drop-in/drop-out. V rámci kooperativní hry s postavou seržanta Earthgovu Johna Carvera čeká na hráče odhalení dalších podrobností příběhu a nové herní funkce.